การออกนอกระบบเป็นสถาบันอุดมศึกษาในกำกับของรัฐบาลของมหาวิทยาลัยนเรศวรนั้น มีที่มาตั้งแต่การนำเสนอร่างพระราชบัญญัติมหาวิทยาลัยนเรศวร พ.ศ. ... ต่อสภามหาวิทยาลัยในปี พ.ศ. 2542 และผ่านการตรวจพิจารณาของสำนักงานคณะกรรมการกฤษฎีกาเมื่อปี พ.ศ. 2547[47] ต่อมาคณะรัฐมนตรีในสมัยรัฐบาลของนายกรัฐมนตรี พล.อ.สุรยุทธ จุลานนท์ ได้มีมติเห็นชอบให้นำร่างพระราชบัญญัติที่ผ่านการพิจารณาของสำนักงานคณะกรรมการกฤษฎีกาแล้ว เสนอให้สภานิติบัญญัติแห่งชาติ (สนช.) พิจารณาพร้อมกับร่างพระราชบัญญัติมหาวิทยาลัยอีก 2 แห่งคือ มหาวิทยาลัยเชียงใหม่ และสถาบันเทคโนโลยีพระจอมเกล้าเจ้าคุณทหารลาดกระบัง ในวันที่ 28 พฤศจิกายน พ.ศ. 2549[48]

หลังจากนั้นคณะรัฐมนตรีได้มีมติให้ชะลอการเสนอร่างพระราชบัญญัติมหาวิทยาลัยทั้ง 3 ฉบับออกไป แต่ต่อมาภายหลังจากการพิจารณาร่างพระราชบัญญัติมหาวิทยาลัยบูรพา มหาวิทยาลัยมหิดล มหาวิทยาลัยทักษิณ และสถาบันเทคโนโลยีพระจอมเกล้าพระนครเหนือ เรียบร้อยแล้ว ทางศาสตราจารย์ ดร.วิจิตร ศรีสอ้าน รัฐมนตรีว่าการกระทรวงศึกษาธิการในขณะนั้นได้เสนอนายกรัฐมนตรีเมื่อวันที่ 9 พฤศจิกายน พ.ศ. 2550 เพื่อพิจารณาให้นำเสนอร่างพระราชบัญญัติทั้ง 3 ฉบับข้างต้นต่อสภานิติบัญญัติแห่งชาติ และต่อมาได้ผ่านความเห็นชอบจากคณะกรรมการประสานงานสภานิติบัญญัติแห่งชาติเมื่อวันที่ 13 พฤศจิกายน พ.ศ. 2550[48] จากนั้นรัฐมนตรีว่าการกระทรวงศึกษาธิการได้สอบถามมายังสภามหาวิทยาลัยเพื่อยืนยันการเสนอร่างพระราชบัญญัติเข้าสู่สภานิติบัญญัติแห่งชาติอีกครั้ง ซึ่งทางสภามหาวิทยาลัยได้ทำการประชุมเมื่อวันที่ 23 พฤศจิกายน พ.ศ. 2550 มีมติเห็นชอบและให้การสนับสนุนด้วยคะแนนเสียง 9 ต่อ 7[49][50]

รัฐบาลจึงได้นำเสนอร่างพระราชบัญญัติมหาวิทยาลัยนเรศวร พ.ศ. ... พร้อมกับร่างพระราชบัญญัติมหาวิทยาลัยอีก 2 แห่งคือ มหาวิทยาลัยเชียงใหม่ และสถาบันเทคโนโลยีพระจอมเกล้าเจ้าคุณทหารลาดกระบัง เข้าบรรจุเป็นวาระการประชุมสภานิติบัญญัติแห่งชาติวันที่ 21 พฤศจิกายน พ.ศ. 2550 โดยที่ประชุมได้พิจารณาให้ความเห็นชอบร่างพระราชบัญญัติมหาวิทยาลัยทั้ง 2 ฉบับ ส่วนร่างพระราชบัญญัติมหาวิทยาลัยนเรศวร พ.ศ. ... ให้ชะลอเข้าที่ประชุมสภานิติบัญญัติแห่งชาติอีกครั้งในวันที่ 29 พฤศจิกายน พ.ศ. 2550[47]

ในวันที่ 27 พฤศจิกายน พ.ศ. 2550 ได้มีกลุ่มนิสิตของมหาวิทยาลัยออกแถลงการณ์แสดงความเคลือบแคลงสงสัยในขั้นตอนการนำเสนอร่างพระราชบัญญัติมหาวิทยาลัยนเรศวร พ.ศ. ... โดยอ้างว่าทางมหาวิทยาลัยให้ข้อมูลเกี่ยวกับการออกนอกระบบของมหาวิทยาลัยน้อยเกินไป ทำให้นิสิตไม่มีความรู้ความเข้าใจเพียงพอ นอกจากนี้ทางมหาวิทยาลัยยังขาดกระบวนการทำประชาพิจารณ์ที่ถูกต้อง โดยนิสิตที่เข้าร่วมเสนอข้อคิดเห็นในเรื่องดังกล่าวมีจำนวนน้อยเกินไป ไม่มีการสอบถามความคิดเห็นของนิสิตในการประชุมเสนอความเห็น เพียงแต่บอกข้อดี ข้อเสีย และความไม่โปร่งใสเนื่องจากมีการเข้าวาระการพิจารณาอย่างเร่งด่วน[51] และในวันเดียวกันนั้นได้มีนิสิตประมาณ 500 คนเดินขบวนประท้วงรอบมหาวิทยาลัยเพื่อต่อต้านการนำมหาวิทยาลัยออกนอกระบบด้วย[52]

วันที่ 29 พฤศจิกายน พ.ศ. 2550 นายกองค์การนิสิตมหาวิทยาลัยนเรศวรได้มายื่นหนังสือถึงประธานสภานิติบัญญัติแห่งชาติก่อนหน้าที่จะเข้าสู่วาระประชุมในสภา เพื่อขอให้ชะลอร่างพระราชบัญญัติมหาวิทยาลัยนเรศวร พ.ศ. ... โดยให้เหตุผลว่า มหาวิทยาลัยไม่ได้ให้นิสิตมีส่วนร่วมในร่างนี้ ดังนั้นจึงขอให้ผู้บริหารมหาวิทยาลัยกลับมาทำความเข้าใจตกลงร่วมกันกับประชาคมภายในมหาวิทยาลัยให้เกิดความเข้าใจในทิศทางเดียวกันก่อน[50] ซึ่งทางมหาวิทยาลัยได้จัดให้มีการทำประชาพิจารณ์ใหม่อีกครั้งในวันที่ 3 ธันวาคม พ.ศ. 2550[53] แต่ต่อมาได้ยกเลิกโดยให้เหตุผลว่าการทำความเข้าใจกับบุคลากรและนิสิตอย่างทั่วถึง จะต้องใช้เวลาพอสมควรหากจะดำเนินการในระยะเวลาสั้น ๆ อาจจะทำให้เกิดปัญหาดังเช่นที่ผ่านมาขึ้นอีกได้ จึงเห็นควรชะลอร่างพระราชบัญญัติมหาวิทยาลัยนเรศวร พ.ศ. ... ไปจนกว่าจะทำความเข้าใจกับประชาคมมหาวิทยาลัยนเรศวรให้มีความเห็นพ้องต้องกันทุกฝ่ายจึงจะดำเนินการนำเสนอต่อไป[54][55]

จากนั้นในวันที่ 4 ธันวาคม พ.ศ. 2550 คณะรัฐมนตรีมีมติเห็นชอบตามที่กระทรวงศึกษาธิการเสนอถอนร่างพระราชบัญญัติมหาวิทยาลัยนเรศวร พ.ศ. ... ออกจากการพิจารณาของสภานิติบัญญัติแห่งชาติ หลังจากได้เลื่อนการพิจารณามาแล้ว 2 ครั้ง[56]

ต่อมาในสมัยรัฐบาลของนายกรัฐมนตรี น.ส.ยิ่งลักษณ์ ชินวัตร ได้มีการบรรจุร่างพระราชบัญญัติปรับเปลี่ยนสถานภาพมหาวิทยาลัยที่เป็นส่วนราชการ ไปเป็นมหาวิทยาลัยในกำกับของรัฐในแผนนิติบัญญัติ โดยเป็นไปตามความสมัครใจของมหาวิทยาลัยแต่ละแห่ง ซึ่งในที่ประชุมคณะกรรมการสภามหาวิทยาลัยเมื่อวันที่ 18 กันยายน พ.ศ. 2554 มีมติไม่ประสงค์เสนอร่างพระราชบัญญัติการปรับเปลี่ยนสถานภาพมหาวิทยาลัยดังกล่าว [57]